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--- fa733:enzimologia [02/08/2020 22:53] – [Termodinâmica] Eduardo de Almeida Oliveira
+++ fa733:enzimologia [22/09/2022 17:33] (atual) – edição externa 127.0.0.1
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 [{{ :fa733:grafico_termodinamica.png?direct | Figura 06. Gráficos que Exemplificam as Reações Exergônicas e Endergônicas. [(cite:>BORGES, J. C. <<Enzimas>[[https://edisciplinas.usp.br/pluginfile.php/3173462/mod_resource/content/1/Aula06BioqAvan_Enzimas.pdf | Universidade de São Paulo]])]}}]\\
+Diante disso, sabendo que no modelo do encaixe induzido a formação de ligações covalentes determinam a especificidade para o ES encontrado no sítio ativo (catálico) presente na enzima, e que a própria ligação do substrato incita a formação desse local em específico, através da mudança na organização molecular, o modelo de encaixe induzido pode ser mostrado pela Carbopeptidase, pela figura a seguir.
+Temos em A, na figura, que a enzima apresenta um sítio catálitico formado pelos resíduos de Tyr 248 e por Glu 270, em vermelho um acima e outro no centro, e também pelo átomo de zinco (Zn2+), em azul. Já na parte B da figura, há uma grande mudança conformacional ao redor do sítio ativo da "carboxipeptidase A" ocasionada pela ligação do substrato dipeptídico glicil-L-tirosina, apresentado em verde.
 === Componentes da Ação Enzimática ===
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 === Ligação da Enzima ao Substrato ===
 **Chave - Fechadura**\\
 O modelo chave- fechadura, proposto por [[https://pt.wikipedia.org/wiki/Hermann_Emil_Fischer| Hermann Emil Fischer ]] em 1894, considerava o perfeito encaixe do substrato (chave) ao sítio catalítico da enzima (fechadura), logo a especificidade se dá através da enzima que tem um formato complementar ao seu substrato, não podendo ocorrer nenhuma flexibilidade entre os envolvidos. Porém, pesquisas sugerem que pode ocorrer uma mudança conformacional na enzima, de modo que esta possa se adaptar ao substrato, o que contradiz o modelo tão difundido da "chave-fechadura"[(cite:> Santos, V. S. <<Teoria do Encaixe Induzido>>. [[https://alunosonline.uol.com.br/biologia/teoria-encaixe-induzido.html | Alunos Online]])].\\
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 **Encaixe Induzido**\\
-Em 1958, [[https://pt.wikipedia.org/wiki/Daniel_E._Koshland_Jr|Daniel E.Koshland ]] apresentou um novo modelo de encaixe da enzima ao substrato, que defende a alteração da conformação da enzima ao substrato. No modelo de encaixe induzido, o sítio ativo não apresenta uma forma rígida, sua estrutura é de um arranjo espacial preciso e específico dos grupos R dos aminoácidos do sítio ativo das enzimas. Assim sendo, ocorre uma indução para que haja mudanças que permitam o reconhecimento do substrato. Além disso, a modificação gerada na enzima pode ser passada para enzimas próximas, o que garante a eficiência do processo. Agora nessa nova visão, a interação entre a enzima e o substrato não é um processo rígido e inflexível, temos demonstrada a capacidade da enzima de se adaptar ao substrato, fato que era impossível no modelo chave-fechadura[(cite:#25)].\\
-Teoria do encaixe induzido (Induced Fit) o substrato é capaz de induzir uma mudança na conformação de uma enzima. Essa modificação pode ser passada para as enzimas próximas, garantindo assim que estas desempenhem seu papel catalítico.
+Em 1958, [[https://pt.wikipedia.org/wiki/Daniel_E._Koshland_Jr|Daniel E.Koshland ]] apresentou um novo modelo de encaixe da enzima ao substrato (encaixe induzido), que defende a alteração da conformação da enzima ao substrato. No modelo, o sítio ativo não apresenta uma forma rígida, sua estrutura é de um arranjo espacial preciso e específico dos grupos R dos aminoácidos do sítio ativo das enzimas. Assim sendo, ocorre uma indução para que haja mudanças que permitam o reconhecimento do substrato. Além disso, a modificação gerada na enzima pode ser passada para enzimas próximas, o que garante a eficiência do processo. Agora nessa nova visão, a interação entre a enzima e o substrato não é um processo rígido e inflexível, temos demonstrada a capacidade da enzima de se adaptar ao substrato, fato que era impossível no modelo chave-fechadura[(cite:#25)].\\
+A teoria do encaixe induzido (//Induced Fit theory//) é estabelecida nos seguintes termos:\\
+**I)** é necessária a orientação precisa dos grupos catalíticos para a ação enzimática ocorrer;\\
+**II)** o substrato causa uma mudança significativa na relação tridimensional dos aminoácidos no local ativo;\\
+**III)** As alterações na estrutura da proteína causadas pelo substrato irão deslocar os grupos catalíticos para o seu devido alinhamento, enquanto um não substrato não conseguirá;
+{{:fa733:induced_fit.png?400|Figura Induced Fit}}
+Daniel Koshland  mostrou que a especificidade de uma enzima não se deve à existência de um local de ligação rígido para o substrato, pelo contrário, um detalhe importante da especificidade enzimática consiste na presença de um local de ligação que há uma resposta flexível na presença de um substrato; somente quando o último está presente, o local de ligação assume a estrutura adequada para a formação de um complexo reativo enzima-substrato. O modelo de adaptação induzido é a base do modelo de interação sequencial de enzimas alostéricas, um modelo na qual baseia em duas hipóteses principais:
+**(a)** na ausência de um ligante, a proteína alostérica existe em apenas uma conformação;
+**(b)** a ligação do ligante a uma sub-unidade produz uma alteração conformacional da própria subunidade, e essa alteração, por sua vez, altera a conformação das sub-unidades livres adjacentes (efeito cooperativo).
+Deve ocorrer o alinhamento dos grupos catalíticos e os grupos de ligação devem ser otimizados para o estado de transição. Quando a enzima possui pequenas movimentações necessárias para que ocorra a catálise, que é gerado pela ligação com o substrato, a ação enzimática ocorre.
+Essas teorias são de extrema importância para a análise do aumento de cepas de organismos resistentes a determinados medicamentos. Além do mais, por a  enzima assumir uma forma flexível permite a ligação a um local "regulatório" ou "alostérico", que pode ser uma alternativa mais eficiente para terapia de medicamentos. A descoberta de que pequenas alterações podem "ativar" ou "desativar" uma enzima é muito promissor.
-Segundo o modelo do encaixe induzido, o substrato induz mudanças na enzima
-Essa teoria sugere que a interação entre enzima e substrato não é um processo tão preciso e simples como esperava. Porém, esse modelo não consegue explicar a grande especificidade observada nas reações enzimáticas.
 [{{ :fa733:induzido.jpeg?direct | Figura 08. Modelo Induzido [(cite:>[[https://www.researchgate.net/figure/Figura-56-Modelo-de-ajuste-induzido-para-a-enzima-e-seu-substrato_fig21_311994359]])]}}]\\
+Diante disso, sabendo que no modelo do encaixe induzido a formação de ligações covalentes determinam a especificidade para o ES encontrado no sítio ativo (catalítico) presente na enzima, e que a própria ligação do substrato incita a formação desse local em específico, através da mudança na organização molecular, o modelo de encaixe induzido pode ser mostrado pela Carbopeptidase, pela figura a seguir.
+{{ :fa733:carbopeptidase_modelo_encaixe_induzido.png?600 |}}
+Temos em A, na figura, que a enzima apresenta um sítio catálitico formado pelos resíduos de Tyr 248 e por Glu 270, em vermelho um acima e outro no centro, e também pelo átomo de zinco (Zn2+), em azul. Já na parte B da figura, há uma grande mudança conformacional ao redor do sítio ativo da "carboxipeptidase A" ocasionada pela ligação do substrato dipeptídico glicil-L-tirosina, apresentado em verde.
 === Fatores que Influenciam a Ação Enzimática ===
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 **pH**\\
 O [[https://pt.wikipedia.org/wiki/PH |pH]] de uma enzima é denominado ótimo quando sua atividade catalítica é máxima. A enzima tem sua atividade de reação afetada (reduzida) quando possui valor de pH variando em torno do seu pH ótimo e pode sofrer [[https://pt.khanacademy.org/science/biology/macromolecules/proteins-and-amino-acids/a/orders-of-protein-structure |desnaturação]] quando essas variações de valores de pH é considerada brusca, ou seja, a enzima perde sua atividade biológica[(cite:> <<Desnaturação>> [[https://pt.wikipedia.org/wiki/Desnaturação | Wikipedia]])].\\
 A tabela e a figura abaixo mostram os valores de pH ótimo de algumas enzimas[(cite:> Chaves & Mello-Farias. (2008). <<Enzimas - Bioquímica>>. [[https://wp.ufpel.edu.br/aquitembioquimica/files/2018/06/06-Enzimas-PDF.pdf | Universidade Federal de Pelotas]])].\\
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 **Temperatura**\\
-Como na maioria das reações químicas, a velocidade das reações enzimáticas são afetadas pela temperatura. De acordo com estudos feitos por Worthington (2019), a reação de catalização de uma enzima torna-se mais rápida à medida que a temperatura aumenta, uma vez que a uma temperatura de 10ºC foi possível observar atividade de 50 a 100% das enzimas e, a uma temperatura relativamente baixa como, por exemplo, 1 ou 2ºC notou-se uma redução nas atividades enzimáticas para cerca de 10 a 20%[(cite:#6)]. Entretanto, é importante lembrar que após a temperatura ótima ser atingida a velocidade da reação será somente diminuída caso a temperatura continue aumentando, pois a agitação das moléculas será muito grande, a ponto das ligações que estabilizam a estrutura espacial da enzima se rompam e aconteça o processo de desnaturação. E para cada enzima existe um temperatura ótima, na qual a velocidade da reação é máxima.  [(cite:> Mira, W. (2018). <<Enzimas>> [[https://querobolsa.com.br/enem/biologia/enzimas | Quero Bolsa]])].\\
+Como na maioria das reações químicas, a velocidade das reações enzimáticas são afetadas pela temperatura. De acordo com estudos feitos por Worthington (2019), a reação de catalização de uma enzima torna-se mais rápida à medida que a temperatura aumenta, uma vez que a uma temperatura de 10ºC foi possível observar atividade de 50 a 100% das enzimas e, a uma temperatura relativamente baixa como, por exemplo, 1°C ou 2°C notou-se uma redução nas atividades enzimáticas para cerca de 10% a 20%[(cite:#6)]. Entretanto, é importante lembrar que após a temperatura ótima ser atingida a velocidade da reação será somente diminuída caso a temperatura continue aumentando, pois a agitação das moléculas será muito grande, a ponto das ligações que estabilizam a estrutura espacial da enzima se rompam e aconteça o processo de desnaturação. E para cada enzima existe um temperatura ótima, na qual a velocidade da reação é máxima.  [(cite:> Mira, W. (2018). <<Enzimas>> [[https://querobolsa.com.br/enem/biologia/enzimas | Quero Bolsa]])].\\
-A enzima somente manterá sua atividade catalítica ativa quando a temperatura que a mesma se encontra estiver numa determinada faixa a qual a enzima é estável. Por exemplo, enzimas de bactérias termofílicas (que habitam fontes de água extremamente quentes), como a [[https://pt.wikipedia.org/wiki/Taq_DNA_polimerase |taq polimerase]], apresentam atividade enzimática em temperaturas superiores a 85ªC enquanto a ribonuclease perde sua atividade com o aquecimento, mas a recupera com o resfriamento[(cite:#30)].\\
+A enzima somente manterá sua atividade catalítica ativa quando a temperatura que a mesma se encontra estiver numa determinada faixa a qual a enzima é estável. Por exemplo, enzimas de bactérias termofílicas (que habitam fontes de água extremamente quentes), como a [[https://pt.wikipedia.org/wiki/Taq_DNA_polimerase |taq polimerase]], apresentam atividade enzimática em temperaturas superiores a 85°C enquanto a ribonuclease perde sua atividade com o aquecimento, mas a recupera com o resfriamento[(cite:#30)].\\
 **Fatores que envolvem componentes da reação**\\